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关于平方的细胞，牺牲亦然保管机体稳态的迫切一环。细胞凋一火等于一种细胞主动牺牲的经由：基因严立场控激活细胞凋一火的通路，通过牺牲保管了机体内环境的稳态。但不是统共细胞齐会天职地给与牺牲的红运。癌细胞等于个特例，它们领有的大批突变，匡助它们躲避细胞凋一火，成为在体内残暴的“不死”细胞。
了解到癌细胞不死的原因，若是咱们能重新开启癌细胞凋一火通路的开关，是不是就不错找到抵御癌症的新兵器呢？
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图片开头：123RF
带着这么的思法，来自斯坦福大学的参议团队试图从生发中心（germinal center, GC）中寻找谜底。生发中心是抗原特异性B细胞被抗原激活后在淋巴滤泡内造成的结构。在这里，生发中心B细胞经过分化、老到，最终造成操心B细胞或浆细胞干与淋巴轮回。
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显着，生发中心关于造成抗体、抵御外来病原体很迫切。但与此同期，生发中心也助长着致命的危境。
生发中心B细胞如故多种的源流，常见的实足性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）等于其中之一。而B细胞淋巴瘤卵白6（BCL6）等于促进癌细胞增殖的迫切推手。动作一种转录阻碍因子，BCL6会阻碍参与细胞凋一火的基因抒发。它们在DLBCL中经常会功能失调，大批集会细胞凋一火基因的运行子，阻碍其抒发，成果等于保管癌细胞大批增殖的气象。
因此，一个很当然的思法是：通过阻碍或降解BCL6，咱们大致能找到阻碍DLBCL等癌症发展的新计策。
在一项发表于《当然》杂志的最新参议中重庆时时彩捕鱼，这些斯坦福大学的科学家就预备出了一种全新的化合物，通过连结BCL6与一种转录激活因子，重新激活了癌细胞的凋一火通路。这项突破有望为部分淋巴瘤的治疗提供全新的计策。
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在此前的参议中，科学家们照旧发现了多种能阻碍或降解BCL6的化合物，它们不错在体外实践中杀死DLBCL细胞。但这些化合物也存在一个辞谢疏远的瑕玷：它们通过功能丧失（loss of function）的机制发达作用，也等于说，需要杀青对险些统共BCL6分子的阻碍或降解才能起效，不然对癌细胞增殖的阻碍等于不统统的。
www.kingofcasinoszonehomehub.com既然“阻碍”的计策极为残酷，只需要改换一部分BCL6转录气象就能发达作用的功能取得（gain of function）机制受到了斯坦福团队的宠爱。尤其是在治疗体型较大、血管化不良因而药物难以富集的肿瘤时，功能取得计策有着彰着的上风。
参议团队杀青这一方针的妙技，是一种名为化学联结控制（chemical inducers of proximity, CIP）的工夫。约略来说，CIP等于使用化学小分子联结两个卵白围聚并发生卵白质互作，进而调控细胞程度。
在这项参议中，他们就合成了一种这么的分子：分子的一端是BCL6的集会靶点，另一端则与转录激活因子BRD4集会，就如归并根线将两个卵白绑定在一说念。这种全新的分子化合物与BCL6、BRD4造成了复合物，BRD4的存在强有劲地激活了原来被BCL6千里默的基因抒发——包括那些参与细胞凋一火通路的基因。
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▲参议团队发愤能取得计策预备出的分子，通过杀青BCL6与BRD4的互作，激活癌细胞凋一火通路（图c）（图片开头：参考费力[2]）
皇冠官方入口参议团队将这类新式分子定名为转录/表不雅遗传CIP（transcriptional/epigenetic CIP, TCIP），况且从中筛选出了功能最强的分子——TCIP1。在基因组的BCL6集会位点上，TCIP1将与BRD4的集会才略擢升了50%，显耀加快了促进细胞凋一火的基因抒发，飞快干与转录蔓延阶段。
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▲TCIP的合成经由，右上角为TCIP1的分子式（图片开头：参考费力[1]）
参议团队专揽TCIP1治疗DLBCL细胞系，发现其上调了数百个基因的抒发，其中好多已知是BCL6靶向的基因。在体外试管实践中，TCIP1有用杀灭了抒发BCL6的DLBCL细胞，包括对化疗具有耐受性、TP53突变的细胞系，标明TCIP类化合物有后劲成为一类全新的抗癌分子。
除了促进癌细胞的凋一火，参议团队不雅察到，TCIP1还下调了着名的致癌基因MYC的抒发。当今，TCIP1下调MYC抒发的机制仍需进一步的探索。
论文指出，TCIP还不错被预备用于激活朽迈细胞中的牺牲通路，激活治疗性或单倍不及基因的抒发，激活免疫治疗中新抗原的抒发，或是通过对基因抒发的调控杀青合成生物学的应用。
同期的驳倒著作则指出，除了实践中的DLBCL，这一计策还可能应用于其他抒发BCL6的淋巴瘤（举例滤泡性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤）的治疗。此外，该计策在再生医学、发育失调的治疗中也领有潜在的应用远景。
参考费力：
[1] Sai Gourisankar et al., Rewiring cancer drivers to activate apoptosis. Nature (2023). DOI: /10.1038/s41586-023-06348-2
[2] James D. Phelan & Louis M. Staudt. Double-headed molecule reprograms cancer cells. Nature (2023). DOI: 10.1038/d41586-023-02213-4
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